A pesar de que existen algunos antecedentes, como la Universidad de Segunda Enseñanza, creada en 1822 o el Instituto Literario fundado en 1840, gracias a los esfuerzos de la Sociedad Económica de la provincia y dirigido por D. Mariano Collantes, el Instituto Provincial de 2ª Enseñanza de Burgos se creó por una Real Orden de 22 de Octubre de 1845, que venía a desarrollar el Plan de Estudios de D. Pedro José Pidal, publicado el día 17 de septiembre del mencionado año.

El plan Pidal, preveía que los estudios de segunda enseñanza se dividieran en dos periodos: elemental y de ampliación. El primero constaba de cinco años y el segundo, que preparaba para el estudio de ciertas carreras, se dividía en dos secciones: Letras y Ciencias.

La puesta en práctica de estos estudios en Burgos no debió resultar fácil, se nombró Director a D. Manuel Martínez González y secretario a D. Eduardo Augusto de Bessón, pero el inicio de las clases, para los 248 alumnos matriculados tuvo que realizarse en el edificio del Seminario Conciliar de San Jerónimo, pues el viejo colegio de San Nicolás, tras muchos años de abandono, no reunía las mínimas condiciones para impartir docencia.

En septiembre de 1847, se nombró Director a D. Juan Antonio de la Corte, verdadero impulsor de la localización del Instituto en el COLEGIO DE SAN NICOLÁS frente a los intereses de otros colectivos por ubicarlo en el Convento de San Pablo o en la Cárcel Vieja.

Tras dos años de obras el día 1 de octubre de 1849 se inauguró, solemnemente, el Instituto.

Los años siguientes conocieron un importante incremento tanto de las funciones como de los estudios impartidos en el Centro. En 1861 se creó el Observatorio Meteorológico y la Colegiatura de internos. En septiembre de 1862 se instituyó la enseñanza Agrícola, Industrial y Comercial. La Cátedra gratuita de Inglés y la carrera especial del Notariado se crearon en 1868 aunque esta última tuvo una vida efímera. En 1876 se instaló un laboratorio agrícola.

En el año 1900, por una Real Orden de 17 de agosto, todos los institutos se transformaron en Institutos Generales y Técnicos al incorporar otras materias como los estudios elementales de Magisterio.

Esta situación se mantuvo hasta el curso 1926-27 en que de nuevo se cambió la denominación al ser declarado Instituto Nacional de Segunda Enseñanza.

EL CRECIMIENTO DEMOGRÁFICO EXPERIMENTADO POR LA CIUDAD EN LOS ÚLTIMOS AÑOS DE LA DÉCADA DE LOS 50 PLANTEÓ SERIOS PROBLEMAS PARA EL NORMAL DEVENIR DE LA VIDA ACADÉMICA. LAS INSTALACIONES DEL ANTIGUO COLEGIO DE SAN NICOLÁS RESULTABAN INSUFICIENTES PARA ALBERGAR EL CRECIENTE AUMENTO DEL ALUMNADO Y, AUNQUE SE REALIZARON ALGUNAS ACTUACIONES PUNTUALES NO DEBIERON SURTIR EFECTO. A PRINCIPIOS DE LOS AÑOS 60 LAS AUTORIDADES POLÍTICAS DECIDIERON LA CONSTRUCCIÓN DE UN NUEVO EDIFICIO EN EL LLAMADO POLÍGONO DOCENTE JUNTO AL RÍO VENA. EN PRINCIPIO, LAS NUEVAS INSTALACIONES IRÍAN DESTINADAS A ACOGER A LAS ALUMNAS, PERO LA DISTANCIA AL CENTRO DE LA CIUDAD Y LA ESCASA URBANIZACIÓN DE LA ZONA MOTIVARON UN CAMBIO EN LA DECISIÓN INICIAL Y EL NUEVO EDIFICIO ALBERGARÍA A LOS ALUMNOS.

TERMINADA LA CONSTRUCCIÓN, EN EL VERANO DE 1967, SE INICIÓ EL TRASLADO DE LA BIBLIOTECA, LOS LABORATORIOS, EL ARCHIVO HISTÓRICO Y EL MATERIAL DIDÁCTICO DE LOS DEPARTAMENTOS. EL LUNES 16 DE OCTUBRE DE 1967 SE INICIARON LAS TAREAS DOCENTES EN EL NUEVO EDIFICIO.